Mécanismes d'action

3 Mécanisme d'action des antidépresseurs

Le mécanisme d�action des antidépresseurs est largement centré sur l�impact synaptique de ces médicaments. Beaucoup d�arguments plaident en faveur d�une neurobiologie propre de la dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques. Lors d�épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique) est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s�expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques, la diminution d�AMPc. Cependant d�autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). La biologie de la dépression n�est pas simple et tous les mécanismes d�action des antidépresseurs ne sont pas encore élucidés.
3.1 Les voies aminergiques

La NA et la DA sont synthétisées en présynaptique à partir de la phénylalanine et de la tyrosine ; l�enzyme clef de la régulation de cette synthèse est la tyrosine-hydroxylase. La 5HT est synthétisée à partir du tryptophane. Ces amines sont ensuite acheminées vers l�extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l�effet de l�influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l�espace synaptique. Des mécanismes d�élimination surviennent immédiatement après cette libération : la recapture et le catabolisme enzymatique.

La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. C�est à ce niveau qu�interviennent les antidépresseurs tricycliques ; en empêchant cette recapture, ils facilitent la transmission monoaminergique. Cette inhibition de la recapture se fait sur toutes les mono-amines pour certains antidépresseurs (les TCA), sur une seule pour d�autres (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5HT).

La dégradation des mono-amines fait intervenir deux types d�enzymes : la mono-amine oxydase (MAO) et la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C�est à ce niveau qu�agissent les inhibiteurs de la MAO (IMAO), ralentissant la dégradation des neurotransmetteurs.

En post-synaptique, l�action antidépressive des tricycliques et des IMAO peut s�expliquer par la down regulation (diminution du nombre mais non de la sensibilité) des récepteurs bêta-adrénergiques et des récepteurs sérotoninergiques 5 HT2 et par la désensibilisation de l�adénylate cyclase à la stimulation par NA. Les phénomènes de transduction du signal cellulaire via les protéines G couplées aux récepteurs, pourraient représenter un lieu d�action essentiel des antidépresseurs. Notons que c�est le site d�action supposé du lithium.
3.2 L'axe hypothalamo-hypophysaire

Il a été montré qu�un traitement au long cours par imipramine chez le rat entraînait une augmentation cérébrale de l�immuno-réactivité des récepteurs aux gluco-corticoides, particulièrement dans les régions riche en NA et en 5HT. Le lien entre la régulation de la neurotransmission aminergique centrale et la sécrétion de gluco-corticoides a été établi, renforcé par le fait que des inhibiteurs puissants de la synthèse du cortisol comme la métapyrone ou le kétoconazole (agent antifongique) possédaient des propriétés antidépressives. Le rôle du corticotrophin-releasing factor (CRF) n�est pas clairement établi mais son implication dans la réponse physiologique au stress est un argument supplémentaire (la dépression serait secondaire à une réponse désadaptée à un stress aigu). C�est cet axe qui est testé par l�épreuve de freination à la dexaméthasone.
3.3 Les nouvelles théories

Les interactions entre la régulation des amines biogènes et certains neuropeptides, les interleukines (notamment la 2 et la 6), les prostaglandines (notamment la PGE2 ) ont été mise en évidence expérimentalement sur la base d�un traitement au long cours par antidépresseurs entraîne une diminution des taux cérébraux d�interleukines et de prostaglandines. L�hypothèse que les antidépresseurs puissent normaliser la neurotransmission centrale en réduisant les taux de PGE2 et d�interleukine est avancée.
3.4 Les modèles de la pharmacologie expérimentale

Les modèles animaux sensibles aux antidépresseurs se divisent en tests de comportement et en tests d�antagonisme d�effets de certaines substances injectées aux rongeurs (par exemple la réserpine induit chez le rat une hypothermie, un ptôsis, une akinésie qui sont antagonisés par certains antidépresseurs). Les tests comportementaux les plus utilisés dans le cadre de l�étude des antidépresseurs sont les tests de Porsolt (effet des antidépresseurs sur l�immobilité dans l�eau induite par la nage forcée) et les tests de renoncement appris (modèle de Learned Helplessness).


[ http://www.med.univ-rennes1.fr/etud/pharmaco/antidepresseurs.htm#III ]

"LES ANTIDÉPRESSEURS ISRS

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), antidépresseurs de la nouvelle génération, bloquent le transporteur de la sérotonine, augmentant ainsi la sérotonine présente dans la fente synaptique. Cette augmentation de la sérotonine dans la fente synaptique induit une activation des auto-récepteurs de la sérotonine - ce qui entraîne une inhibition de la synthèse de la sérotonine - contraire, dans un premier temps - à l'effet voulu. Mais, la prise répétée de l'antidépresseur, pendant au moins 2 à 4 semaines, entraîne une hyperactivation des auto-récepteurs et donc, leur désensibilisation progressive. En s'adaptant, ils ne bloquent plus la synthèse de la sérotonine, qui s'accumule dans la fente synaptique (blocage du transporteur et de la recapture).

Ainsi, les antidépresseurs ne sont cliniquement efficaces qu'au bout de 2 à 4 semaines de traitement quotidien et ne doivent jamais être interrompus brutalement (effet rebond). Il faut en prévenir le patient.

L'augmentation de la transmission sérotoninergique s'accompagne d'une diminution parallèle de l'activité des neurones cholinergiques. Il y a donc un retard dans l'apparition de la première phase de sommeil paradoxal - et, une nette diminution des taux de sommeil paradoxal. La survenue de ces modifications de l'organisation générale du sommeil des patients déprimés est un gage de réactivité au traitement."


[ http://www.atoute.org/dcforum/DCForumID5/10949.html ]

http://www.neuropsychiatrie.fr/extranet/upload/article/84186307_35-36%20Mode%20d'action%20des%20antid%C3%A9presseurs.pdf


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[ Oui, j'ai faim ]

Résumé / Abstract
La principale hypothèse concernant le mécanisme d'action des antidépresseurs est monoaminergique, impliquant deux neurotransmetteurs, la sérotonine (5-HT) et la noradrénaline (NA). Malgré l'efficacité thérapeutique incontestable des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) par exemple, un certain nombre d'inconvénients subsistent. Ces dernières années, l'identification de molécules susceptibles de raccourcir le long délai d'action des traitements (4-6 semaines sont nécessaires pour corriger les troubles de l'humeur) a fait l'objet d'un intérêt tout particulier. Les autorécepteurs exerçant un rétrocontrôle négatif sur la synthèse et la libération du neurotransmetteur ont ainsi été très étudiés. Les effets centraux de la co-administration d'un ISRS avec un antagoniste d'un autorécepteur de la sérotonine de type 5-HT1B ont été abordés grâce à la technique de microdialyse intracérébrale in vivo. Notre attention s'est portée sur les souris génétiquement modifiées : la comparaison des effets des ISRS sur les concentrations extracellulaires/intrasynaptiques de neurotransmetteurs dans le cerveau de souris « wild-type » contrôles et de celles dites « knock-out » (KO) constitutives privées de récepteurs 5-HT1B, a apporté des informations importantes. Ainsi, nous avons montré que l'activation des autorécepteurs 5-HT1B terminaux limite les effets des ISRS principalement dans les terminaisons des neurones sérotoninergiques situées dans l'hippocampe ventral. L'étude du récepteur de la substance P de sous-type neurokinine 1 (R-NK1) offre un autre exemple de l'intérêt des souris KO dans la recherche de nouveaux antidépresseurs. Les antagonistes des R-NK1 constitueraient une nouvelle famille d'antidépresseurs. L'absence de ligands sélectifs vis-à-vis d'un sous-type de récepteurs appartenant à la famille des tachykinines (R-NK1, R-NK2 ou R-NK3) et les différences d'affinité interespèces, rendent très utile l'administration de ces nouvelles molécules chez des souris KO R-NK1. Grâce à un travail effectué en collaboration, nous avons montré que le blocage génétique (souris KO R-NK1) ou pharmacologique (l'antagoniste GR 205171) du R-NK1 est associé à une désensibilisation fonctionnelle des autorécepteurs somatodendritiques de type 5-HT1A de la sérotonine situés dans le noyau du raphé dorsal. Ces résultats mettent l'accent sur le lien étroit qui existe dans le cerveau entre un neurotransmetteur (la 5-HT) et un neuropeptide (la substance P). Ces outils génétiques ont permis de confirmer la participation de multiples cibles du système nerveux central (SNC) sur lesquelles agissent les antidépresseurs (neurotransmetteurs, neuropeptides et facteurs de croissance). De plus, certaines lignées de souris KO constitutives ou inductibles pourraient constituer un modèle physiopathologique si elles présentent en commun avec la maladie des symptômes tels que des troubles du sommeil, des troubles du comportement alimentaire, un déficit central en 5-HT, en NA et/ou en facteur de croissance associé à un excès de substance P. Ces travaux récents démontrent que la théorie monoaminergique de l'action des antidépresseurs ne doit pas être rejetée, mais plutôt corrigée et complétée par le rôle de la substance P, du BDNF (brain-derived neurotrophic factor), etc. Il sera possible de raccourcir le délai d'action des antidépresseurs et/ou d'améliorer leur tolérance si on dispose d'une meilleure connaissance expérimentale de la diversité des cibles mises en jeu: c'est tout l'intérêt de ces modèles animaux d'étude du mécanisme d'action des médicaments que constituent certaines lignées de souris génétiquement modifiées.



[ http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=17482525 ]